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癌症真的可以治愈吗?是的!

发布时间:2017-11-10

如今,患癌的人越来越多。「全国每 6 分钟就有 1 人被确诊为癌症,每天有 8 550 人成为癌症患者,每 7 到 8 人中就有 1 人死于癌症。」每个人都可能有家人或朋友患癌,了解癌症、避免不必要的恐慌,才能帮我们更好地应对可能发生的问题。回顾历史,癌症至少存在了几千年,但真正的研究仅有100多年,现代治疗不过几十年发展史。手术、放疗、化疗从无到有,一步步发展壮大。

2006年,美国临床肿瘤学会传出令人振奋的消息:“美国癌症死亡总人数2005年首次出现下降趋势。”

2006年,世卫组织等国际机构把原来作为“不治之症”的癌症重新定义为“可以治疗、控制、甚至治愈的慢性病”。

“癌症等于绝症”这种思维定式比癌症更可怕。很多患者及家属认为一旦患上癌症,就到了生命的尽头,终日郁郁寡欢或病急乱投医,破坏了自身的免疫系统功能,最终导致死亡。

其实,与重度高血压,高血糖,心脏病等相比,绝大多数癌症的生存率要高得多。

如今,癌症已有了许多治疗方法,通过事先预防,精确治疗、术后康复等手段,不仅可以延长生存期,甚至还有治愈的希望。

说起癌症的治疗,我们不得不提起前两年的魏则西事件:

罹患滑膜肉瘤的21岁大学生魏则西,在百度上搜索出武警某医院免疫疗法,随后在该医院治疗后致病情耽误,于4月12日不治去世。于是此后相当长一段时间,免疫疗法被冠以“效率极低”、“已被淘汰”之名。

魏则西的早逝原因众多,该医院所用的DC-CIK被证实确实不能独立应用于所有种类的癌症治疗,更令人发指的是莆田系医生作恶(事件的始末大家可以自行百度)。而此事件过后,舆论将DC-CIK与免疫疗法混为一谈、从源头剥夺了大众对一种革命性癌症疗法的知情权。

其实DC-CIK疗法大有来头。

2011年9月30日,美国洛克菲勒大学的免疫学家和细胞生物学家拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman)罹患胰腺癌逝世。

三天后,诺贝奖委员会宣布斯坦曼获得当年生理学或医学奖一半的奖金,以表彰他“发现树突状细胞和其在后天免疫中的作用”。因诺贝尔委员会维持授奖的决定,斯坦曼成为史无前例的唯一一位过世后获诺贝尔奖的学者。

斯坦曼是树突细胞(Dendritic Cell,简称DC细胞)的最早发现者,晚年致力于基于树突细胞的肿瘤疫苗的研发。

他还利用自己研发的疫苗成功地将生命延长了四年,原本他生命最后的时间被医生认为不到一年。

目前在全球范围内,肿瘤免疫疗法已经为许多癌症病人带来了与魏则西截然不同的结局。

肿瘤免疫治疗被认为是近几年来癌症治疗领域最成功的方法之一,使一些不同类型的晚期癌症患者长期存活,甚至一部分患者达到临床治愈。

美国Nature杂志发表了一篇“免疫治疗时代已经到来”的署名文章;

纽约时报和Science杂志将肿瘤免疫治疗评为“重大突破”;

2013年十大科学突破中肿瘤免疫疗法位居首位;

2016年~2017年,肿瘤免疫治疗被美国临床肿瘤学会评选为年度首要进展。

一时之间免疫治疗不仅成为了学术界的研究热点,也同时成为了患者和患者家属的关注焦点。

什么是肿瘤免疫治疗:

定义:用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。

肿瘤免疫治疗是一个古老的概念,它的逻辑基础是:肿瘤的突变发生在免疫系统的监视之下。

大部分早期肿瘤突变确实都被免疫监视(immuno-surveillance)所清除了。

这是因为,突变肿瘤中的一小部分细胞产生了一种被T细胞认为是“不是自己人”的蛋白,这类蛋白被称为“新抗原”(neoantigen),免疫监视的主要敌人就是这些新抗原;免疫监视的任务就是清除这些新抗原。

不过,肿瘤细胞亦非等闲之辈,它们自身表达一些抑制免疫反应的分子来对抗免疫监视,比如PD-L1、IDO、IL-10和TGFβ等。

通常,这种自身免疫系统和肿瘤的激烈鏖战在体内持续好多年,时间长了,我们自身的免疫系统就会产生一种现象,叫做T细胞耗竭(T cellexthaustion)。

(T细胞是淋巴细胞的主要组分,它具有多种生物学功能,如直接杀伤靶细胞,辅助或抑制B细胞产生抗体,对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等,是身体中为抵御疾病感染、肿瘤而形成的英勇斗士。T细胞产生的免疫应答是细胞免疫,细胞免疫的效应形式主要有两种:与靶细胞特异性结合,破坏靶细胞膜,直接杀伤靶细胞;另一种是释放淋巴因子,最终使免疫效应扩大和增强。)

也就是说T细胞表面会表达一些抑制性的分子,比如PD1,TIM3,LAG3等等,更有甚者,耗竭状态下的T细胞甚至会释放IFNγ,诱导肿瘤微环境里的PDL1和IDO上调,让自身的免疫系统无法发挥作用,缴械投降。

肿瘤免疫治疗,主要分为两大类:

第一种是把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞,让它们去定位,并造成杀伤,这种疗法被称为靶向疗法。

第二种是解除肿瘤对免疫的耐受/屏蔽作用,让免疫细胞重新认识肿瘤细胞,对肿瘤产生攻击,这种疗法就是目前世界上最先进的免疫检查点抑制剂疗法。

免疫细胞清除癌细胞的两个重要步骤:


第一步是识别,

第二步是消灭。

当免疫系统出现问题时,癌细胞就很可能逃脱免疫细胞的追杀。免疫检查点就是在“消灭”这一步出了问题。


有的免疫细胞明明识别了癌细胞,但却没啥反应,变成吃瓜群众。这是因为癌细胞很聪明,它们能给免疫细胞发送各种信号,比如:告诉免疫细胞,“这里一切都好,你不用来了”,来抑制免疫细胞的活性。


科学家发现,只要抑制免疫检查点起作用就可以松开拦截,从而激发免疫系统恢复原有的抗癌能力。


通俗的说,就是帮助已经识别癌细胞,但处在吃瓜群众状态的免疫细胞,重获战斗力。

传统手术可通过摘除局部病灶(早期)治愈,对于已经产生血液转移的癌症治疗效果甚微,放疗只对部分病理分型和病灶敏感,近80%的化疗治疗基本无效。


相比较于传统治疗方法,细胞免疫治疗主旨在于:激活自身T细胞杀死癌细胞。


目前肿瘤免疫治疗并不是对所有患者、所有肿瘤都有疗效。其临床疗效与患者体内的肿瘤体积大小、治疗时机、免疫细胞细胞数量与活性、输入人体途径密切相关。对不同病人、不同病种、不同分期的肿瘤病人的质量效果也不同。

LAK (Lymphokine Activated Killer Cells, 淋巴因子激活的杀伤细胞)

CIK (Cytokine Induced Killer Cells, 细胞因子诱导的杀伤性细胞)

TIL (Tumor Infiltrating Lymphocyte, 肿瘤浸润淋巴细胞)

TIL (Tumor Infiltrating Lymphocyte, 肿瘤浸润淋巴细胞)

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, , 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法) 


附CAR-T治疗流程示意图:

免疫疗法的未来:


我们不得不承认,癌症免疫疗法虽然能增加数年预期寿命,但部分患者最后还是可能会死于癌症,因此,科学家仍在不断尝试各种激发和促进免疫应答的方法,包括疫苗、病毒、基因工程细胞和药物。


对于病人来说,免疫治疗已走过初级阶段,从一种可能转变成了实实在在的效果。现在,研究人员不需要再担心自己的研究能否帮到病人,他们可以全心投入,把免疫疗法做得更好。


随着越来越多的免疫疗法被FDA批准,一个非医学的问题也摆上了桌面:价格。联合治疗提高了本已相当高昂的治疗成本。根据医疗数据公司IMS Health的调查,当前全球市场每年的抗癌药物消费总额已接近1000亿美元。

相信,在不久的将来,免疫治疗会给更多患者带来新生的机会。


附录:癌症免疫疗法简史

 

1893年

美国纽约骨科医生威廉·科利(WilliaColey)发现,肉瘤病人手术切除后受到酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)感染,意外地导致患者的癌症消退。这一发现开启了癌症免疫疗法的大门,他本人也被称为“癌症免疫疗法之父”。


1900年

德国药物学家保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)提出了侧链学说,为人们勾勒出了抗原抗体相互作用的雏形。1908年,他与创立了细胞吞噬学说的科学家伊拉·梅契尼科夫(Elie Metchnikoff)一道获得了诺贝尔生理学和医学奖。免疫学的理论框架就此建立。


1958年

澳大利亚免疫学家弗兰克·麦克法兰·伯内特(Frank Macfarlane Burnet)提出了“免疫监视理论”,认为机体中经常会出现突变的肿瘤细胞,但这些细胞可被免疫系统所识别而清除,这为癌症免疫疗法奠定了理论基础。


1984年

美国国家癌症研究所史蒂文·A·罗森伯格(Steven A. Rosenberg)团队成功地用高剂量白细胞介素- 2(IL-2)治愈了一位名叫琳达·泰勒(Linda Taylor)的晚期转移性黑色素瘤患者,她也由此成为第一位被免疫疗法治愈的癌症病人。


1987年

法国研究人员发现在T淋巴细胞表面存在一种名为细胞毒性T淋巴细胞抗原- 4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA- 4)的跨膜受体。1996年,美国得克萨斯大学的吉姆·阿利森(Jim Allison)证实,抑制CTLA- 4能够释放免疫系统的潜能,从而有力地杀伤肿瘤细胞。


1989年

以色列魏茨曼科学研究所的化学家、免疫学家齐利格-伊萨哈(Zelig Eshhar)开发了第一种嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)。在T细胞表面表达一个能特异性识别肿瘤细胞表面分子的单链抗体,能解决T细胞回输治疗中T细胞没有靶向性的问题。


1992年

美国食品及药品管理局(FDA)批准白细胞介素-2作为治疗成人转移性肾癌的药物(药品名Aldeslekin)进入市场。这也是FDA批准的第一种针对癌症的免疫疗法药物。1998年该药又被批准用于治疗转移性黑色素瘤。


1992年

日本京都大学本庶佑(Tasuku Honjo)教授发现另一种位于T细胞上的重要免疫抑制性受体分子——程序性死亡受体-1(programmed death 1,PD-1),之后,有研究团队证明PD-1在肿瘤逃逸机制中扮演着关键角色。


1997年

瑞士罗氏公司(Roche)研发的单克隆抗体Rituximab获批上市,用于治疗非霍奇金淋巴瘤,它是第一种通过FDA认证的单抗类抗癌药物,随后越来越多的单克隆抗体药物走向临床。


1998年

FDA正式批准靶向HER2受体的单克隆抗体药物trastuzumab(Herceptin)用于转移性乳腺癌的治疗。这种药物的获批具有里程碑意义,因为它是第一个分子靶向的抗癌药物。


1999年

美国耶鲁大学癌症中心免疫生物学教授陈列平发现,肿瘤细胞表面能表达PD-1抑制性受体的配体PD-L1,肿瘤细胞能通过其细胞表面PD-L1与T细胞表面的PD-1受体结合,抑制T细胞活化,诱导T细胞凋亡。这一发现为抗 PD-1/PD-L1 药物的研发打下坚实的基础。


2010年

FDA批准了首个治疗性肿瘤疫苗——Provenge(sipuleucel-T),即一种肿瘤抗原加载的树突状细胞疫苗,适用于无症状或轻微症状转移的去势抵抗性前列腺癌(CRPC),开创了癌症免疫治疗的新时代。


2011年

FDA批准了百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)研发的第一款由抗CTLA-4抗体制成的药品Ipilimumab(Yervoy),用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。


2011年

美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼先进医学中心的卡尔·朱恩(Carl June)等人利用 CAR-T细胞对3例白血病患者开展临床试验的报道分别刊登在《新英格兰医学杂志》和《科学·转化医学》上,很快,朱恩就收到了5 000多份治疗申请,全世界也有800多个媒体报道了他们的科研成果。


2011年

诺贝尔生理学或医学奖共同授予了三位在免疫学领域的科学家,分别表彰布鲁斯·博伊特勒(Bruce Beutler)和朱尔斯·霍夫曼(Jules Hoffmann)在“先天免疫激活方面的发现”,和拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman)在“树突状细胞及其在获得性免疫中作用的发现”,他们的研究为更深入探寻肿瘤与免疫系统相互作用奠定了基础,对肿瘤免疫治疗的发展具有重要的意义。


2014年

两款抗PD-1/PD-L1抗体——百时美施贵宝公司的Nivolumab(Opdivo)与美国默克公司的Pembrolizumab(Keytruda)相继在日本和美国获批,其对黑色素瘤的突破性治疗效果让整个行业看到治愈癌症的希望。除黑色素瘤之外,新药对肺癌、肝癌、肾癌等众多实体瘤也有出色的疗效。


2014年

美国宾夕法尼亚大学和诺华公司(Novartis)开发的CAR-T类疗法“CTL019”(用于治疗急性淋巴性白血病)获得了FDA“突破性疗法”的认证。


2015年

《新英格兰医学杂志》报道了一位患有溃烂性黑色素瘤的49岁女性病人,在免疫疗法联合用药I期临床实验中,接受CTLA - 4抑制剂Ipilimumab与PD -1抑制剂Nivolumab联合注射3周后,转移瘤迅速消失。


2015年

法国生物科技公司Cellectis向英国药品和健康产品管理局(MHRA)提交了UCART19疗法用于治疗急性淋巴性白血病的临床申请。这是异体移植CAR-T疗法的第一个临床试验,如果成功将有助于CAR-T治疗的大规模化及普遍适用性。


2017年

CAR-T疗法“CTL019”有望获得FDA批准上市,作为通用治疗方法。


参考文献: Kathleen M.M., Gordon J.F. Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets. Nature Reviews. Aug 2015.


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